חיסוני mRNA



אחת מהטענות התדירות כנגד החיסונים של מודרנה ופייזר היא שמדובר על ״טכנולוגיה חיסונית חדשה, שמעולם לא נוסתה לפני כן על אנשים״. זה לא ממש מדויק, או ליתר דיוק ממש לא מדויק. הטכנולוגיה הזו בשימוש כבר שנים רבות בפיתוח חיסונים הן נגד גידולים סרטניים (אימונותרפיה) והן נגד מחלות מידבקות. במהלך תהליכי הפיתוח חוסנו אנשים בניסויים שזכו להצלחה, ושהמשך פיתוח רבים מהם נבלם רק משיקולי כדאיות כלכלית או בעיות יעילות, ללא כל בעיות בטיחות. 

הפוסט הזה יוקדש לסקירת אופן הפעולה של החיסונים הללו, לאלו הישגים הגיעו ב-20 השנים האחרונות ומה היו ביצועיהם בהיבט הבטיחות, מה שמן הסתם במחשבתו של כל אחד בימים אלה בהם חיסוני ה-mRNA לקורונה מתקרבים במהירות.

איך זה עובד



המנגנון בו עושים שימוש חיסוני ה-mRNA, כולל החיסון לקורונה, כולל 6 שלבים:

  1. בשלב הראשון מזהים ״אנטיגן״ (מאפיין מובהק אצל מה שמעוניינים להילחם בו). באמצעות האנטיגן מזהה מערכת החיסון את גורם המחלה. במקרה של הקורונה למשל האנטיגן שנבחר לחיסון הוא חלבון ה״ספייק״ המפורסם שבולט החוצה ממעטפת הנגיף ונותן לוירוס את שמו (״קורונה״ = ״כתר״), ובמקרה של גידולים סרטניים – מאפיין כלשהו שהצליחו לאתר כספציפי לתאי הגידול.

  2. בשלב השני מפיקים מקטעי ״mRNA״ (הוראות ייצור גנטיות) לאותו אנטיגן, היודעים לייצר עותקים של האנטיגן בגוף. הרעיון הוא לייצר את האנטיגן בלבד, במנותק ממחולל המחלה המזיק שהוא בדרך כלל מגיע איתו, וכך מערכת החיסון תלמד לפגוש אותו, לזהות אותו ולהילחם בו בלי שהוא יכול לגרום נזק. כשמערכת החיסון תפגוש את אותו אנטיגן בעתיד, בקרב אמיתי בו הוא כן מחובר למחולל המחלה, היא תשמיד את שניהם ללא היסוס כי היא אומנה כבר לזהות את האנטיגן כפולש.
    מולקולת ה mRNA הזו עם הוראות הייצור היא מולקולה שבירה ועדינה מאד כשהיא ״עירומה״, לכן יש למצוא טכניקה שתאפשר להכניס אותה לגוף ולשמר אותה שלמה די זמן כדי שתצליח להיכנס לתאים המארחים בגופנו לפני שתתפרק. השיטה הנפוצה היא לעטוף אותה בבועה שומנית (Lipid NanoParticle – LNP).

  3. מולקולות ה mRNA המחוזקות/עטופות מוזרקות למחוסן ומוצאות את דרכן אל תוך תאים המארחים אותם (למשל במקרה של חיסון הקורונה, תאי השריר בזרוע העליונה).
    חשוב להבין שהן לא נכנסות אל תוך גרעין התא המארח, המקום בו נמצא ה-DNA המכיל את המידע הגנטי של גופנו, אלא נשארות בציטופלזמה (הנוזל המקיף את גרעין התא). בציטופלזמה נמצא המנגנון המובנה של התא (ריבוזום) היודע לקחת הוראות mRNA ולייצר מהן חלבונים. זהו המנגנון שוירוסים ״חוטפים״ בדרך כלל כדי לשכפל את עצמם, ובמקרה הזה הריבוזום ״ייחטף״ על ידי ה-mRNA שבחיסון כדי שייצר את האנטיגן המבוקש.

  4. הריבוזום שבתא מייצר את האנטיגן בהתאם להוראות שקיבל מה-mRNA. במקרה של החיסון לקורונה – חלבון הספייק. מנגנון משלים בתא לוקח את האנטיגן שיוצר ומציג אותו מחוץ לתא.

  5. מולקולת ה mRNA, שהיא כזכור מולקולה שבירה ועדינה במיוחד, מתפרקת לחלוטין עם תום השימוש בה וחלקיה מפונים מהגוף.

  6. מערכת החיסון מבחינה בחלבון הזר המוצג מחוץ לתא, נכנסת לפעילות ולומדת להילחם בו. במהלך מספר ימים היא מייצרת עוד כלים, מתמחה ומשתכללת בלוחמה נגדו. עם תום שלב זה תחזור מערכת החיסון למצב ״ביטחון שוטף״ ותאפסן חזרה את הכוחות הלוחמים, וביניהם תאי זיכרון מיוחדים השומרים מידע על האנטיגן החדש שזוהה. במקרה של זיהוי מחודש שלו, תאי זיכרון אלה ישמשו לייצור מהיר של אמצעי לחימה יעילים נגדו.


חשוב לסייג שהתיאור לעיל מפושט מאד. יש חיסונים עם mRNA שאינו משתכפל ולעומתם כאלו עם mRNA משתכפל. יש חיסונים בהם ה-mRNA מוכנס לגוף ומחפש שם תאים ולעומתם כאלה בהם ה-mRNA מוכנס לתאים שנלקחו מהמחוסן (תאים דנדריטיים) ושאז מוחזרים לגוף. גם שיטות ההגנה על המולקולות העדינות שונות ומגוונות כפי שאפשר לראות באיור למטה מתוך מאמר ב-Nature.

אבל המנגנון הבסיסי דומה בכולם, והוא אותו עקרון הן בחיסונים האימונותרפיים והן בכל חיסוני ה-mRNA שעברו בהצלחה ניסויים, כולל החיסון לקורונה: חומר גנטי היודע לייצר את האנטיגן ״חוטף״ תאים כדי לייצר אנטיגן ולהציג אותו למערכת החיסון כדי שתלמד לזהותו.



mrna delivery


חיסוני mRNA? בלשון רבים?



בניגוד למסר העולה מהתקשורת או מהשיח ברשתות החברתיות, החיסונים נגד קורונה רחוקים מלהיות חיסוני ה-mRNA היחידים שפותחו ושנוסו גם על בני אדם. הם אמנם היחידים שהושקעו בהם המשאבים הנדרשים בכדי להשלים את ניסויי שלב 3 המורכבים והיקרים, אבל בין חיסוני ה-mRNA שפותחו בעשר השנים האחרונות ושחוסנו בהם אנשים יש חיסונים לכלבת, לשפעת, לזיקה ל-CMV ועוד.

  • הנה תוצאות שלב 1 של חיסון לשני זני שפעת של חברת מודרנה, שפיתוחם נבלם מאחר והכדאיות בחיסון שפעת לא היתה ברורה עקב מוטציוניות הנגיף ועקב אחוזי התחסנות לא גבוהים. לא נרשמו תופעות לוואי מיוחדות אצל משתתפי הניסוי.

  • והנה תוצאות ניסויי שלב 2 של חיסוני mRNA שונים לנגיף ה-HIV שבוצעו כבר ב-2011, ב-2012 ושניים נוספים ב-2016 ע״י ארגוס ובי״ח MGH. שוב, ללא בעיית בטיחות וללא תופעות לוואי מיוחדות. למרבה הצער החיסונים לא הצליחו לעורר תגובה מספקת של המערכת החיסונית ולכן פיתוחם נעצר. מסתבר ש-HIV הוא נגיף חמקמק במיוחד וכבר קרוב ל-40 שנה שלא מצליחים לייצר לו חיסון מוצלח.

  • והנה למשל דף הניסוי הרשמי לניסוי שלב 1 של חברת מודרנה מיודעתנו, עבור חיסון ה-mRNA לנגיף הזיקה (מתוך הספריה הלאומית לרפואה בארה״ב, בה נרשמים כל ניסויי התרופות והחיסונים).

zika mrna vaccine clinicaltrials



מבט על תאריכי התכנון והביצוע בדף יתן גם מושג איך ייתכן שחיסון הקורונה פותח בתוך שנה בעוד שפיתוח חיסונים רגילים לוקח כ-10 שנים: הניסוי הנ״ל נדון במשך שנים לפני שהחל, ב-2016 נרשם ל״התחלת ניסוי״, והנה למרות שהוא נמשך רק 13 חודשים, ב-2019 טרם פורסמו תוצאותיו. וזאת על אף שמדובר על שלב 1 – לא 40,000 איש כי אם 90 משתתפים בלבד. כך חולף רוב הזמן בפיתוח חיסון סטנדרטי – בהמתנה למימון, שקילת צעדים, גיוס משתתפים וכו׳. נגיף זיקה לא מהווה בעיה ראויה לציון בעולם המפותח ואי לכך גם התעדוף נמוך.




חיסוני mRNA נגד סרטן



טיפולים אימונותרפיים בסרטן בודקים את השימוש בטכניקות mRNA דומות כבר שנים.

  • הנה למשל מאמר על תוצאות שלבי 1 ו-2 בחיסוני mRNA לטיפול במלנומה בבני אדם ב-2008.

  • או שלבים 1 ו-2 של חיסון mRNA מ-2019 לסרטן ריאות.

  • חיסונים אימונותרפיים רבים נוספים נמצאים בשלבי ניסוי ואישור שונים. מאמר מסכם אודות חיסוני mRNA פורסם בכתב העת Nature לפני שלוש שנים. בין מחבריו נמנה דרו ווייסמן, שיחד עם קתלין קאריקו היה אחד מפורצי הדרך של טכנולוגיית חיסוני ה-mRNA (יש הטוענים שמחקריהם בתחום יזכו אותם בנובל ). המאמר סיכם את תמונת המצב בחזית מבטיחה זו. אפשר למשל לראות בטבלה להלן את 38 חיסוני ה mRNA לסרטן שנרשמו עד למאי 2017. בשלוש וחצי השנים שעברו מאז פותחו עוד חיסוני mRNA רבים לאימונותרפיה סרטנית.


mrna immunotherapy vaccines 2017



בטיחות




באותו מאמר סקירה ב-Nature, תחת הפרק ״בטיחות״, מפורטות הסיבות שבעטיין מסתמנים חיסוני ה-mRNA כבטוחים במיוחד ביחס לחיסונים רגילים:

  1. הם לא מכילים כל גורם מחלה: לא מוחלש, לא מומת וגם לא כנשא (וקטור),
  2. אין בהם סיכון לנוכחות רעלנים, כיוון שאין צורך להחליש או להמית פתוגן בשום שלב בתהליך,
  3. תהליך היצור של החיסון קצר ולכן הסיכון לזיהום חיצוני קטן.

מתוך המאמר:

Because the manufacturing process for mRNA does not require toxic chemicals or cell cultures that could be contaminated with adventitious viruses, mRNA production avoids the common risks associated with other vaccine platforms, including live virus, viral vectors, inactivated virus and subunit protein vaccines.

Furthermore, the short manufacturing time for mRNA presents few opportunities to introduce contaminating microorganisms. In vaccinated people, the theoretical risks of infection or integration of the vector into host cell DNA are not a concern for mRNA.

For the above reasons, mRNA vaccines have been considered a relatively safe vaccine format.״

ככל שקרבים חיסוני הקורונה, הולכות ונפוצות ברשת שמועות וטענות רבות על בעיות בטיחות עתידיות משוערות מחיסוני הקורונה בפרט ומטכנולוגיית ה mRNA בכלל. לטענות אלה יוקדש פוסט נפרד, ובינתיים אפנה למקורות מוסמכים ובהירים בעברית, אשר נכתבו על ידי קבוצת מומחים בתחום האימונולוגיה והנותנים מענה לטענות חסרות הבסיס אודות החיסון, מחלות אוטואימוניות שהוא עלול כביכול לגרום להן, או השפעה על הפוריות. בנוסף יש סרטון קצר בו מספר מומחים אחרים מתחום הבריאות עונים על מספר שאלות נפוצות.


סיכום



חיסוני mRNA נחקרו רבות בשני העשורים האחרונים. עד להתגייסות העצומה סביב הקורונה לא הוקדשו המשאבים הדרושים להביא אותם לכדי אישור להפצה המונית, אבל שגוי להגיד שהטכנולוגיה חדשה, שהיא לא נוסתה על בני אדם או שהיא לא נוסתה לפני כן בחיסונים.

כבר כ-20 שנה שמשתמשים בטכנולוגיה הזו להפעלת המערכת החיסונית נגד אנטיגנים של תאים סרטניים, כבר קרוב ל-10 שנים שמשתמשים בה בניסויים לחיסונים על בני אדם, ועד כה נמצאה טכנולוגיה זו להיות בטוחה יותר מהטכנולוגיה של חיסונים רגילים, בכמה היבטים.

כעת, בזכות מצב החרום כתוצאה מהקורונה הואץ פיתוח החיסונים, והתאפשרה הגעה מהירה ככל האפשר לשלב הניסוי הקליני. זה הושג על ידי קיצור שלבי המימון והביורוקרטיה, אבל ללא ויתור על היבט מדעי או רפואי כלשהו ותוך פעולה בשקיפות חסרת תקדים.

העובדה שהמגפה בעיצומה האיצה מאד גם את הניסוי עצמו, מאחר ונדבקה כמות מספקת מהמשתתפים תוך זמן קצר: 162 בקבוצת הביקורת לעומת 8 בלבד בקבוצה שקיבלה את החיסון של פייזר, ו-185 בקבוצת הביקורת לעומת 11 בלבד בקבוצה שקיבלה את החיסון של מודרנה. אם המחלה לא היתה מפושטת באוכלוסיה היה עלינו להמתין זמן רב להצטברות כמות גדולה מספיק של אנשים שנדבקו בכדי שנוכל להבחין בהבדל בעל תקפות סטטיסטית בין הקבוצה שהתחסנה לבין הקבוצה שקיבלה פלסבו.

הקונצנזוס בין אנשי המקצוע גורף. אין שום השוואה בין הסיכונים המשוערים מהחיסון לסיכון הוודאי והידוע מתחלואה בקורונה עצמה.




0 Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published.