האם יש בעיה עם הבדיקות לקורונה (2)


חלק שני (מתוך 3) בבחינת הטענות המושמעות כלפי בדיקות הקורונה בישראל




בחלק הראשון נידונו שלושת הטענות הראשונות אודות הבדיקות לקורונה:

1. האם הבדיקות בישראל רגישות מדי ביחס לבדיקות בארצות אחרות?
2. מדוע באנגליה כמות המתים לנפש גבוהה כמעט פי 4 מבישראל, אף כי כמות הבדיקות החיוביות לנפש קטנה פי 4?
3. האם כמות גדולה מהבדיקות החיוביות מגלות למעשה ״נגיפים מתים״?

בפוסט השני, הנוכחי, נסתכל על שתי טענות נוספות:

4. האם בדיקת PCR  כלל אינה מתאימה לשימוש כבדיקה לקורונה?
5. איך ייתכן שעבור חלק מהבדיקות החיוביות לא מצליחים לגדל תרבית חיידקית?

ובחלק השלישי והאחרון, שתי הטענות האחרונות שהועלו (עד כה):

6. האם ״ככל שנבדוק יותר – נמצא יותר״ ובודקים יותר מדי? האם זו ״מגפה של בדיקות ולא של חולים״?
7. האם חלק גדול מהמאומתים הם למעשה ״חיובי כוזב״? 

בסיום – מסר אופטימי להפתיע ותכנית אסטרטגית ליציאה מהמשבר.




4. האם הבדיקה אינה מתאימה לקורונה?



פה ושם אפשר לשמוע חוקרים (ולא מז׳אנר ״חקרתי ביוטיוב״ אלא ממש מדענים מהאקדמיה) המעידים שבדיקות ה PCR, אותן הם מכירים לדבריהם היטב, אינן מתאימות לביצוע בדיקות קורונה מאחר והן רגישות מדי, ומגבירות בנוסף למה שמחפשים גם רעשים שונים. איך ייכן דבר כזה?

הנה דוגמה לפוסט כזה, מאת ד״ר תומר שגן מאוניברסיטת בן גוריון:



פוסט תומר שגן



כותב ד״ר שגן:

״הייתי הראשון שהשתמש באוניברסיטת בן-גוריון בנגב במכשיר PCR לצורכי מחקר.  […] מכשיר ה-PCR משכפל רצפים ספציפיים שוב ושוב, ככל שיבצעו יותר שיכפולים למולקולות, כך יופיעו יותר מולקולות שאינן ספציפיות לבדיקה. זיהומים. בישראל בחרו להטעות את האזרחים באמצעות שימוש ביותר מחזורי שיכפול כדי שיופיעו תוצאות שגויות.״

ולזה ד״ר שגן גם מצרף צילום של כתבת הפייק האנטי-מדעית של ״מעריב״ שאליה התייחסתי בחלק הראשון בטרילוגיה.

ד״ר שגן משתמש בבדיקת PCR כבר שנים ועושה רושם שהוא יודע על מה הוא מדבר. האם ייתכן אם כך ש PCR אינו מתאים לבדיקות קורונה? התשובה היא כן, בדיקה זו אכן אינה מתאימה לבדיקות קורונה, ובדיוק מסיבה זו אכן לא עושים בדיקות קורונה עם PCR, אלא עם qPCR (או ליתר דיוק – RTqPCR, אבל ה RT, שנובע מכך שלנגיף יש RNA ולא DNA, זה פחות עקרוני לעניין).

שתי הבדיקות עושות שימוש באותו תהליך שכפול גנטי כפי שהוסבר בחציו הקודם של הפוסט, אלא שיש הבדל קריטי ביניהן. בבדיקת ה PCR מגדירים את מספר מחזורי השכפול ואז מריצים את כולם על הדגימה, מהתחלה ועד הסוף ברצף, ורק בסוף פותחים ובודקים מה קיבלנו. כתוצאה מכך רזולוציית הבדיקה נמוכה יחסית ואנו יכולים גם לקבל הרבה רעש כתוצאה מהגברה של זיהומים שונים במחזורים האחרונים, ממש כפי שכתב ד״ר שגן.

בבדיקת qPCR, לעומת זאת, אנו יכולים בכל מחזור ומחזור לדעת בדיוק מה המצב מבחינת כמות החומר שאנו מחפשים. זה אפשרי בזכות סמן זרחני מיוחד, שמוצמד לכל אחת מהמולקולות המשמשות לשכפול. הסמן משתחרר כשהמולקולה משמשת לשכפול, כך שבסוף כל מחזור מספר הסמנים הזרחניים בתמיסה תואם למספר העותקים ששוכפלו – על כל עותק שנוצר שוחרר סמן אחד. בסוף כל מחזור מקרינים את הדגימה באורך גל מסויים כדי לעורר את יכולת הקרנת האור של הסמנים הזרחניים (כמו שמחוגי שעון זרחניים יזהרו אחרי שנאיר אותם), וגלאי במכשיר בודק את עוצמת האור ומחשב ממנה בדיוק כמה עותקים יש בדגימה במחזור השכפול הזה, לפני המשך למחזור השכפול הבא.

מכשיר ה PCR הפשוט אם כן נותן תשובת ״יש/אין״ בסוף כל התהליך, בלי שנדע האם הרצנו יותר מדי פעמים (ואז נקבל רעש רב מהגברה של זיהומים שונים) או אולי לא מספיק (ואז לא הגברנו מספיק את החומר שאנו מחפשים בכדי לגלות אותו). מכשיר ה qPCR, לעומתו, מספק לנו גרף המתאר את כמות החומר שאנו מחפשים כפונקציה של מספר מחזורי השכפול.




כפי שאפשר לראות באיור המפושט למעלה (צילום מסך של בדיקה ריאליסטית אפשר היה לראות בחצי הראשון של הפוסט), אפשר ממש לראות את העליה בחומר לאורך התהליך ובאיזה מחזור שכפול נחצה הסף שהגדרנו, ה Ct (או Cycle threshold).

כפי שפורט בחצי הראשון של הפוסט, לכל בדיקת qPCR גם מבוצע הליך תיקוף קפדני, הן על ידי ה FDA ושוב במעבדת הנגיפים המרכזית הארץ, בכדי לוודא שאכן הבדיקה מזהה בדיוק כנדרש דגימות ברמות דילול שונות. בכל מגש דגימות יש גם שתי מבחנות ביקורת: האחת ידועה כשלילית והשניה ידועה כחיובית, ובאמצעותן אפשר לבקר את התהליך.

לסיכום,  צודק מי שאומר שבדיקת PCR אינה מתאימה לבדיקות קורונה, שהרי לכן גם לא משתמשים בה. חבל שיש מי שמפיץ המלצות והתראות לציבור על בסיס מידע חלקי.



5. איך ייתכן שעבור חלק מהבדיקות החיוביות לא מצליחים לגדל תרבית נגיפית?




בסוף ספטמבר התפרסם מחקר יפה של צוות חוקרים צרפתי שניסה לגדל תרביות נגיפיות מכ 3,800 דגימות שנמצאו ב qPCR. מ 70% מהדגימות בהם היה ערך Ct של 25 או פחות הצליחו לשכפל את הנגיף, ואילו בדגימות שנמצאו כחיוביות בערכי Ct מעל 30, הצליחה התרבית רק בכ-20% מהמקרים.

האם משמעות המחקר היא אכן ש 80% מהבדיקות ב Ct מעל 30 הן כוזבות? האם יש בסיס בטענות המועלות בכתבות באתרי חדשות כזב או בפוסטים של בעלי אג׳נדה המתאפיינים בכותרות כגון ״גל שני מזויף שמבוסס על בדיקות חיוביות כוזבות״? התשובה מתחלקת לשלושה סעיפים שונים.

א. ראשית, הכרזה על הגל השני כ״זיוף המבוסס על בדיקות כוזבות״ דורשת יכולת הדחקה גבוהה: עשרות מחלקות פנימיות ומחלקות טיפול נמרץ נסגרו בבתי חולים בישראל והוסבו למחלקות קורונה הכורעות תחת עומס החולים; מעל 5,000 חולי קורונה קשים במצטבר במהלך פחות מ 4 חודשים ומתוכם נפטרו מעל 1,500 איש; תמותה עודפת ברורה ביולי (7%) ובאוגוסט (15%) מעל לממוצע הרב שנתי בתיאום מלא לתמותה הרשמית מקורונה , וזאת אפילו לחודשים יולי-אוגוסט עוד בטרם הגיע הגל לשיאו (גרף להלן שהכין אריאל קרלינסקי על בסיס נתוני הלמ״ס) ועוד. 





ב. שנית, ממילא אחוז המאומתים שמאותר ב Ct גבוה אינו גדול, כך שאפילו אם היתה בעיה בעניין (ואין, כפי שיוסבר מייד) לא היא היתה זו שעומדת בבסיס גל המאומתים. הנה למשל ממצאי ערכי הסף מבדיקות qPCR של מעל 30,000 נבדקים ממחקר מרשים שבוצע במסצ׳וסטס לאחרונה. אפשר לראות שממילא מעל Ct של 35 נמצאים אחוזים בודדים מהמאומתים.




גם בארץ אפשר לראות תופעה זהה, למשל בדו״ח האחרון של מרכז המידע והידע הלאומי הובאו תוצאות דומות מסקירת יותר מ 500 בדיקות qPCR שבוצעו באופן מבוקר במעבדה הלאומית לנגיפים בשיב״א. בגרף ניתן לראות שאחוזים בודדים מהתוצאות החיוביות מתקבלים בערכי Ct גבוהים (חשוב לזכור שבכל ערכת בדיקה יש משמעות שונה לערכי ה Ct כפי שהוסבר במפורט בחלק הראשון של הפוסט).






ג. ושלישית, ואולי החשוב מכל, יש הבדל מהותי בין בדיקת ה qPCR הנותנת אינדיקציה לנוכחות הוירוס בגוף, לבין בדיקת התרבית הנותנת אינדיקציה לעד כמה האדם מידבק.

יש שני מצבים בהם יש נוכחות של נגיף בגוף אך האדם אינו מידבק: בשלב ההתחלתי של המחלה כשהעומס הויראלי עולה, ובשלבים המאוחרים כאשר הגוף כבר משתלט על הזיהום והעומס הויראלי יורד. בשני מצבים אלה עשויה להתקבל תוצאה חיובית ב qPCR ושלילית בתרבית.

בגרף האילוסטרציה הבא (באדיבות ספורט למחשבה) אפשר לראות את העומס הויראלי וההדבקתיות אצל נשא אופייני. החלק הצבוע ורוד שמעל ״סף ההדבקתיות״ הינו השלב בו האדם מידבק וסביר שהתרבית תצא חיובית. בשלב זה נגלה את נוכחות הנגיף ב qPCR כבר אחרי פחות 25 מחזורים (Ct<25). בשלבי הנשאות האחרים סביר שלא יצליח גידול תרבית, אך התשובה כן תהיה חיובית בבדיקת qPCR כל עוד אנחנו מעל סף הגילוי (האזור הצבוע כחול). 




לא ברורה הטענה שיש להתייחס לאזור הכחול כאל ״חיובי כוזב״ רק כי התרבית לא הצליחה. הנבדק אמנם נמצא לפני או אחרי השלב בו הוא מידבק, אבל הוא בהחלט או עומד להיות מדביק או שהיה מדביק עד לא מזמן (בחלק הראשון של הפוסט, בסעיף 3, נדונה סוגיית ״גילוי נגיף מת לאחר זמן רב לאחר ההחלמה״).

ברור מדוע יש אינטרס עליון לגלות את מי שעדיין אינם מידבקים, כי ככל שהם יאותרו מהר יותר כך אפשר יהיה לבודד אותם ולמנוע מהם להדביק הלאה בימים הקרובים, אבל מדוע חשוב לגלות גם את מי שכבר אינו מידבק? לשם כך צריך לזכור שתפקיד הבדיקות הוא לעזור באיתור שרשראות ההדבקה: המאומת הנוכחי אולי כבר אינו מידבק כעת, אבל בהחלט סביר שכן היה מידבק בימים האחרונים שלפני הבדיקה, ובעזרת חקירה אפידמיולוגית זריזה אפשר יהיה לאתר את מי הדביק ואולי אותם לבודד בזמן.

עד כאן חלקת השני של בחינת הטענות אודות הבדיקות לקורונה בישראל.
אם שרדתם עד כאן, מוזמנים לבחון את גבולות הסיבולת שלכם עם החלק השלישי והאחרון בטרילוגיה.