בדיקות מהירות לגילוי קורונה (1)
ארבעה חודשים אחרי כתיבת הפוסט הזה כתבתי פוסט נוסף בנושא עבור מכון דוידסון, ובו תובנות חדשות. הוא מהווה השלמה לפוסט הזה.
האם יש על המדף כבר היום בדיקה שעשויה לייצר מהפך באופן בו אנו מתנהלים מול הקורונה? לא מעט מומחים טוענים שבדיקות מהסוג המכונה lateral flow, או בקיצור LFIA (ראשי תיבות של Lateral Flow ImmunoAssay) יכולות אכן לייצר מהפך כזה.
בדיקות LFIA מיועדות לבדיקת נוזלים, והן נותנות חיווי ויזואלי שמראה האם יש בנוזל הנבדק את החומר שאנחנו מחפשים. הדוגמה המפורסמת ביותר היא בדיקות הריון על בסיס שתן, ומגיבות בנוכחות הורמון בשם hCG שהריכוז שלו בשתן עולה עם תחילת ההריון.
קיימות בדיקות רפואיות רבות כאלה שעובדות בין היתר גם עם רוק, דם, חלב אם, זיעה ועוד. בדיקות LFIA אחרות משמשות כבר שנים רבות לבדיקת ניקיון מים במאגרים, איכות מזון, גילוי רעלים, בקרת איכות סביבה ועוד. הנה סרטון קצר וידידותי (פחות מ 2 דקות) שמסביר את הטכנולוגיה הבסיסית באופן בהיר למדי:
היתרונות הבולטים של בדיקות LFIA הן מהירות (תשובה תוך דקות), מחיר נמוך, והעובדה שאין דרישות מיוחדות מבחינת ציוד או מיומנות כך שאדם יכול לבצע את הבדיקה בעצמו ובכל מקום.
יש כאלו לקורונה?
במקרה של קורונה מדובר על מלבני קרטון מודפסים, שאפשר לייצר מהם מיליונים בעלות נמוכה ושכבר נמצאים על המדף.
חשוב לשים לב שלא מדובר פה בערכות ה LFIA שבודקות נוגדנים, אותן ערכות בהן משתמשים בסקרים הסרולוגיים כדי לגלות אם מישהו נדבק בעבר (כולל אם הוא החלים, כיוון שהנוגדנים נותרים בדם עוד הרבה אחרי ההחלמה). כאן מדובר על דבר אחר: ערכות לבדיקת אנטיגן, שהוא פרוטאין מהנגיף עצמו. זו בדיקה שעובדת על רוק, לא על דם, ושבודקת את נוכחות הנגיף עצמו ולא את תגובת המערכת החיסונית אליו (שלוקח לעיתים ימים עד שהיא מתפתחת מספיק בכדי להתגלות). כמו כן אדגיש שהבדיקה בודקת אנטיגן, ולא כמו בדיקות ה PCR שבשימוש כיום ושבודקות את החומר הגנטי של הנגיף. עם זאת הן יותר דומות לבדיקות אלה מאשר לבדיקות הסרולוגיות, כי גם הן מתייחסות לנוכחות הנגיף בגוף ולא לתגובת הגוף אליו.
המחיר של הבדיקות הללו לקורונה מוערך בכ 1$ לבדיקה, כאשר לצורך ההשוואה בדיקת ה PCR המבוצעת כיום מתומחרת בארה״ב על ידי מדיקייר ב 100$. האמריקאים אמנם מגזימים כהרגלם במחיר (התמחור בארץ – 149 ש״ח) אבל עדיין ברור שלא יהיה זול לבצע בדיקה שדורשת דיגום שמבוצע על ידי אדם מיומן, שליחה למעבדה, שימוש בריאגנטים יקרים ובציוד מסובך להרצת תהליך שנמשך שעות ומצריך רובוטיקה ואוטומציה יקרים, ושגורר המתנה של בין 24 ל 48 שעות ולפעמים אף יותר.
המשמעות של הכנסת בדיקות LFIA שכאלה לשימוש, בהנחה שאכן הן יצליחו לספק את הרגישות והסגוליות הנדרשת, היא שאנשים יוכלו לבדוק את עצמם אפילו על בסיס יומי, לפני הליכה לעבודה או לבית הספר למשל, מה שישנה את התמונה מהקצה אל הקצה.
אם המוצר כבר על המדף, מדוע זה לא קורה?
הסיבה היא שה FDA, הארגון האחראי על בריאות הציבור בארה״ב (שאישור ממנו חייב להתקבל לכל בדיקה חדשה) לא מאשר לעת עתה בדיקות LFIA לשימוש הציבור. אחת הטענות, שהיא גם טענה נכונה, היא שהרגישות שלהן נמוכה משל בדיקת ה PCR הנהוגה כיום.
זה אכן מדוייק שבדיקת ה PCR מאופיינת ברגישות עצומה, שכן בבדיקה מבצעים מחזורי שכפול רבים ל DNA אותו מנסים לגלות (ושבמקרה של הקורונה מיוצר מה RNA של הנגיף). מחזורי השכפול האלה מגבירים מאד את החומר שאת נוכחותו רוצים לוודא, והופכים את גילויו לוודאי. מאידך הם גם אלה שמחייבים את זמן ההמתנה, המורכבות המעבדתית, הכסף לריאגנטים וכו׳.
בבדיקות LFIA אין את השכפול הזה, ובודקים רק את האנטיגן שכבר נמצא בנוזל. משמע שאם יש מעט ממנו – הוא אכן לא יתגלה. אם כך, אם לבדיקות ה PCR יש אכן יתרון כה גדול מבחינת רגישות, מדוע מומחים טוענים שכן יש כדאיות באישור בדיקות ה LFIA?
כי השאלה היא האם הרגישות המוכחת הזו ב PCR אכן נותנת לנו יתרון בשטח כשמביאים בחשבון שני דברים:
1. לוקח לא מעט זמן עד שהנבדק מקבל תשובה מבדיקת ה PCR. אידיאלית (לפי הנתונים מארה״ב) למחרת היום יקבל הנבדק את התשובה, אבל לא פעם זה יקח יומיים ואפילו יותר (תלוי באורך התור למעבדה, בעומס שיש בה, וכמובן בלוגיסטיקה מסביב – מלקיחת הדגימה ועד למסירת התשובה לנבדק). זאת בניגוד ל LFIA שמספקת תשובה מיידית.
2. בשלבים הראשונים של המחלה הוירוס מתרבה באופן מעריכי. כלומר, במקרה שאדם נדבק ממש לאחרונה והעומס הויראלי שלו נמוך, הוא יתגלה בבדיקת PCR בלבד ואילו בבדיקת LFIA הוא יהיה מתחת לסף הגילוי. אבל מצב זה יימשך (כך מעריכים) רק מספר שעות, ולמחרת (או אפילו מאוחר יותר באותו היום) הנגיף כבר יעבור מספיק מחזורי שכפול כדי להעלות את העומס הויראלי לרמה ברת גילוי.
במילים אחרות – גם במקרה גבולי של אדם שנבדק זמן קצר אחרי ההידבקות, לא בטוח שיהיה בפועל יתרון ל PCR: אמנם קיבלנו תשובה שלילית מבדיקת ה LFIA של היום, אבל עד שהיינו מקבלים מחר את התשובה החיובית מבדיקת ה PCR שהיינו עושים היום, כבר היינו מקבלים תשובה חיובית מבדיקת ה LFIA של מחר… ושתי בדיקות ה LFIA היו עולות לנו 2$ בלבד, וחוסכות עומס מהמעבדות ועלות של 100$.
וזאת כאמור רק במקרים הגבוליים. ברוב המכריע של המקרים, אם רגישות הבדיקה מספקת, היא תגלה המוני אנשים שכלל לא היו מתגלים כיוון שכיום הם לא נבדקים. בדיקות ה PCR הן יקרות המציאות, ולפיכך לא עורכים כיום בדיקות גורפות באוכלוסיה, כי אם בודקים רק אוכלוסיות חשודות: בעלי סימפטומים ואנשים שהיו במסלוליהם של חולים מאומתים. בדיקות ה LFIA, לעומת זאת, יאפשרו בדיקות רוחב גורפות שיאתרו וימנעו את הפצת המחלה באופן שעשוי להיות משמעותית יעיל יותר.
זה נכון שצריך להיות זהירים ושיש לא מעט בדיקות באיכות ירודה בשוק, אבל יש גם בדיקות שמתהדרות בסגוליות של 100% והתמורה עשויה להיות גדולה. אפילו אנתוני פאוצ׳י, ראש ה NIAID ומוביל ה Coronavirus Task Force בבית הלבן, אמר בראיון האחרון שלו ב “This Week in Virology” שאי-אישור הבדיקות הללו הוא מה שהוא כינה ״The perfect being the enemy of the good״.
למי שמעוניין בהסבר נוסף על הבדיקות האלה ועל האפשרות שלהן להיות game changer, כדאי לצפות בראיון עם פרופ׳ מייקל מינה מהמחלקה לאפידמיולוגיה באוניברסיטת הרווארד (הוא מסביר על הנושא החל מהדקה חמישית):
עדכון:
מספר ימים לאחר פרסום הפוסט הזה באמצע יולי, התפרסם הטקסט הבא בטלגרם של משרד הבריאות:
״שר הבריאות יולי (יואל) אדלשטיין וסגנו, חה”כ יואב קיש, ביקרו הבוקר במתחם פיילוט לבדיקות במערכת חדשנית לזיהוי חולי הקורונה שמאפשרת תשובה בתוך 15 דק’, במתחם “היבדק-וסע” בעיר לוד. בתוך מספר ימים יתקבלו תוצאות שיקבעו האם שיטת הבדיקה אמינה מספיק כדי להכניס אותה לשימוש.״
מבדיקה זריזה הבנתי שמדובר בבדיקה הזו של חברת ״סופיה״. זו אכן בדיקה אנטיגנית בדיוק מהסוג שנדון בפוסט, שעובדת גם עם דיגום נזאלי רגיל (בדיקה עצמית) וגם עם נאזופארינג׳אלי – כניסה עמוקה עם מטוש שמצריכה דוגם מקצועי. מאחר ונכתב שהפיילוט בוצע בעמדת drive-through, סביר שעשו שימוש בדיגום, עמוק כדי להעלות את הרגישות.
בדיקה נוספת באישור החירום שה FDA נתן להם העלתה שהערכים שה FDA מצא עומדים על PPA של 96.7% ו NPA של 100%.
המושגים PPA ו NPA (או Negative/Positive Agreement Percentage) מוגדרים כמדדים ל״אמינות יחסית״ של בדיקות, מול בדיקות אחרות שמשמשות כרפרנס. מעט תמוה לכתוב PPA ו NPA בלי לכתוב בדיוק מה הבדיקה מולה נבדקו הערכים, אבל סביר להניח שזה היה מול ה PCR הסטנדרטי שנחשב גולד-סטנדרט. אם מניחים לצורך העניין שיש לבדיקת הייחוס סגוליות ורגישות של 100%, אז מדובר פה בערכים גבוהים – אפס שלילי כוזב ו 3 וקצת אחוז של חיובי כוזב. על פניו נשמע מצויין.